NEUROBLASTOMA


Definisi
            Neuroblastoma adalah tumor neuroblastik dari sel neural crest primordial yang terdapat disepanjang sistem saraf simpatis. Neuroblastoma adalah malignancy solid ekstrakranial  yang paling umum pada kanak –kanak dan tumor malignant yang paling umum pada pasien usia lebih muda dari umur 1 tahun. Selain itu, neuroblastoma mewakili 7% sampai 10% dari semua keganasan didiagnosis pada pasien anak-anak lebih muda dari 15 tahun dan bertanggung jawab untuk sekitar 15% dari semua kematian kanker pediatrik. Namun, neuroblastoma adalah penyakit heterogen. Tumor dapat regresi spontan atau matur, atau dapat sangat agresif, malignant fenotip.  Presentasi neuroblastoma tergantung dari lokasi anatomis di sistem saraf simpatis dimana tumor primer berkembang dan status metastase. Neuroblastoma ini merupakan tumor yang paling sering pada dekade awal kehidupan, sekitar 80% pada anak-anak  dibawah usia 4 tahun.
            Penyakit lokal berkaitan dengan sistem saraf simpatis, mencapai dasar tengkorak sampai pelvis. Presentasi yang paling umum adalah massa abdomen, dengan 35% kasus yang timbul dari sel adrenergik pada medulla adrenal, 35% pada ganglia paraspinal, 20% pada mediastinum posterior, dan 5% pada pelvis dan 5% dileher.
Epidemiologi
            Ini pada umumnya merupakan tumor solid pada anak kurang dari 4 tahun. Insidensinya neuroblastoma 10,5/juta anak dibawah umur 15 tahun. Usia rata-rata yang ditunjukkan adalah 23 bulan, dengan puncaknya 0-4 tahun. Umumnya terjadi pada laki-laki daripada perempuan (1,2:1), tidak ada predileksi ras atau geografi. Merupakan penyakit familial.
Embriologi
Glandula adrenal  berkembang dari dua sel yang asalnya berbeda. Kortek adrenal dibentuk dari sel yang berasal dari mesoderm  sedangkan  medula adrenal  berkembang dari sel neural crest. Sel neural crest dibentuk dari migrasi ventrolateral dari sel neuro-ectodermal  yang berasal dari tabung saraf  sekitar minggu ke 3  perkembangan. Sel neural crest ini dibagi menjadi 2 kelompok sel yang menimbulkan ganglia sensoris dari kranial dan saraf tulang belakang serta migrasi ke berbagai posisi lain dalam tubuh untuk menimbulkan melanosit dan ganglia simpatik. Kortek adrenal dibentuk pertama, biasanya selama  minggu ke 6 perkembangan. Minggu ke 7 sel neural crest dari ganglia simpatik bermigrasi membentuk massa pada sisi medial dari perkembangan kortek. Selama beberapa bulan berikutnya sampai kelahiran janin, korteks akan tumbuh dan berdiferensiasi mengelilingi sekitar massa sel puncak saraf. Ketika mereka dikelilingi, sel-sel diferensiasi ke dalam sel-sel sekretori dari medula adrenal. Pada sekitar usia 1 tahun akhir dari pembentukan glandula adrenal menunjukkan 3 lapisan korteks adrenal mengelilingi sel matur dari medulla adrenal
Patologi
            Neuroblastoma adalah tumor embrional dari sistem saraf simpatis. Tumor ini muncul selama fetal atau kehidupan awal postnatal dari sel sympathetic (sympathogonia) berasal dari neural crest. Secara histologi,gambaran dari neuroblastoma tidak spesifik, sel tumor bulat biru kecil dengan sel-sel yang seragam, dengan inti hiperkromatik padat dan sitoplasma minimal. Menurut klasifikasi International Neuroblastoma Pathology Classification System (INPC), tumor diklasifikasikan baik dan kurang baik, tergantung pada derajat diferensiasi neuroblast, berisi Schwannian stroma, indeks mitosis-karyorrhexis, dan usia saat diagnosis
Klasifikasi
            Pada tahun 1984, Shimada dan rekan pertama kali mengembangkan klasifikasi age-linked sistem dari tumor neuroblastik berdasarkan morfologi tumor yang dibagi kelompok menurut prognosis yaitu histologi baik dan histologi tidak baik. Sistem Klasifikasi Shimada berdasarkan
1.      Mitosis karyorexis indeks (MKI)
2.      Umur anak
3.      Derajat diferensiasi
4.      Stroma rich atau stroma poor
Prognosis baik meliputi infant, low MKI, stroma rich tumor, tumor diferensiasi baik atau tumor dengan diferensiasi derajat campuran

Menurut Cecily & Linda (2002), gejala dari neuroblastoma yaitu:

Gejala yang berhubungan dengan massa retroperitoneal, kelenjar adrenal, paraspinal.

  1. Massa abdomen tidak teratur,tidak nyeri tekan, keras, yang melintasi garis tengah.
  2. Perubahan fungsi usus dan kandung kemih
  3. Kompresi vaskuler karena edema ekstremitas bawah
  4. Sakit punggung, kelemahan ekstremitas bawah
  5. Defisit sensoris
  6. Hilangnya kendali sfingter

Gejala-gejala yang berhubunngan dengan masa leher atau toraks.

  1. Limfadenopati servikal dan suprakavikular
  2. Kongesti dan edema pada wajah
  3. Disfungsi pernafasan
  4. Sakit kepala
  5. Proptosis orbital ekimotik
  6. Miosis
  7. Ptosis
  8. Eksoftalmos
  9. Anhidrosis

Menurut Willie (2008) manifestasi klinis dari neuroblastoma berbeda tergantung dari  lokasi metastasenya:

  • Neuroblastoma retroperitoneal

Massa menekan organ dalam abdomen dapat timbul nyeri abdomen, pemeriksaan menemukan masa abdominal yang konsistensinya keras dan nodular, tidak bergerak, massa tidak nyeri dan sering melewati garis tengah. Pasien stadium lanjut sering disertai asites, pelebaran vena dinding abdomen, edema dinding abdomen.

  • Neurobalstoma mediastinal

Kebanyakan di paravertebral mediastinum posterior, lebih sering di mediastinum superior  daripada inferior. Pada awalnya tanpa gejala, namun bila massa besar dapat menekan dan timbul batuk kering, infeksi saluran nafas, sulit menelan. Bila penekanan terjadi pada radiks saraf spinal, dapat timbul parastesia dan nyeri lengan.

  • Neuroblastoma leher

Mudah ditemukan, namun mudah disalahdiagnosis sebagai limfadenitis atau limfoma maligna. Sering karena menekan ganglion servikotorakal hingga timbul syndrome paralisis saraf simpatis leher(Syndrom horner), timbiul miosis unilateral, blefaroptosis dan diskolorasi iris pada mata.

  • Neuroblastoma pelvis

Terletak di posterior kolon presakral, relative dini menekan organ sekitarnya sehingga menimbulkan gejala sembelit sulit defekasi, dan retensi urin.

  • Neuroblastoma berbentuk barbell

yaitu neuroblastoma paravertebral melalui celah intervertebral ekstensi ke dalam canalis vertebral di ekstradural. Gejala klinisnya berupa tulang belakang kaku tegak, kelainan sensibilitas, nyeri. Dapat terjadi hipomiotonia ekstremitas bawah bahkan paralisis.

            MKI didefinisikan jumlah sel tumor yang mitosis atau karyorrhexis per 5000 sel neuroblastik (low MKI < 100 sel, intermediate 100-200 sel, high>200 sel)
Biologi Molekuler
Isi DNA
            Sel manusia normal berisi 2 copy masing-masing 23 kromosom. Sel diploid normal mempunyai 46 kromosom. Mayoritas (55%) dari neuroblastoma primer adalah triploid atau “neartriploid/hyperdiploid” dan berisi antara 58 dan 80 kromosom. Sisanya (45%) adalah near diploid (35-57 kromosom) atau near-tetraploid (81-103 kromosom). “DNA index” dari tumor adalah rasio dari jumlah kromosom yaitu diploid kromosom (46), dengan DNA index 1, sel near triploid mempunyai DNA index 1,26-1,76.4
Amplifikasi MYCN
            MYCN onkogen menghasilkan onkoprotein, yang merupakan faktor transkripsi yang mungkin menyebabkan pertumbuhan tidak teratur saat ekspresi berlebihan. Amplifikasi MYCN (>10 copi/sel) dihubungkan dengan metastasis penyakit, perkembangan penyakit yang cepat dan hasil yang buruk dan sebagai penanda prognostik melebihi semua tanda sitogenetik lainnya. Amplifikasi berasal dari lengan distal dari kromosom 2 (2p24) dan diisi MYCN proto-onkogen. MYCN berhubungan dengan nukleus protein dalam perkembangan sistem saraf dan jaringan lain. Target ekspresi MYCN adalah  perkembangan  neuroblastoma.
            Secara keseluruhan, 25% neuroblastoma pada anak mempunyai amplifikasi MYCN, 40% dengan penyakit advance tetapi hanya 5-10% dengan penyakit low stage. Pasien dengan amplifikasi MYCN diterapi secara intensif dengan strategi multimodalitas apapun luasnya penyakit dan terlepas dari usia.
Perubahan kromosom
            Perilaku tumor yang agresif dapat dikaitkan dengan penghapusan kromosom 1p36.3 atau 11q23.
Gejala klinis
            Pasien dengan neuroblastoma biasanya menunjukkan gejala dan tanda menurut lokasi primer dan perluasan dari penyakit, meskipun sering asimptomatik. Karena 75% dari neuroblastoma terjadi pada kavum abdomen (50% pada glandula adrenal, 25% di retroperitoneum), massa abdomen dideteksi saat pemeriksaan fisik, dengan keluhan nyeri perut. Lokasi primer yang lain termasuk mediatinum posterior (20%), regio cervical (1%), dan pelvis (4%). Distress respirasi atau disfagia mungkin refleksi dari tumor regio toraks. Perubahan defekasi dan buang air kecil disebabkan kompresi dari spinal cord dari tumor paraspinal. Tumor pada leher atau toraks bagian atas dapat menyebabkan Horner sindrom (ptosis,miosis dan anhidrosis), enophtalmus, dan heterochromia iris. Ataksia cerebral akut  diobservasi, ditandai sindrom dancing eye, opsoklonus, myoclonus dan chaotic nistagmus. Dua sampai tiga kasus terjadi pada bayi dengan tumor primer di mediastinum. Tanda dan gejala lain akibat dari sekresi katekolamin dan vasoactive intestinal polypeptide meliputi diare, penurunan berat badan, dan hipertensi.2,4
            Penyebaran neuroblastoma menurut umur dan stadium tampak pada tabel 3. Lebih dari 40% pasien dengan penyakit metastase. Pada pasien yang lebih tua, neuroblastoma mempunyai pola metastasis penyakit ke bone marrow, limfonodi, dan tulang. Manifestasi metastase ke tulang (nyeri tulang) atau anemia (infiltrasi bone marrow). Otak, spinal cord, jantung, paru-paru merupakan lokasi yang jarang untuk metastasis. Metastasis juga dihubungkan dengan “racoon eyes”, hasil dari penyebaran plexux vena retro-orbital

Gejala yang berhubungan dengan massa retroperitoneal, kelenjar adrenal, paraspinal.

  1. Massa abdomen tidak teratur,tidak nyeri tekan, keras, yang melintasi garis tengah.
  2. Perubahan fungsi usus dan kandung kemih
  3. Kompresi vaskuler karena edema ekstremitas bawah
  4. Sakit punggung, kelemahan ekstremitas bawah
  5. Defisit sensoris
  6. Hilangnya kendali sfingter

Gejala-gejala yang berhubunngan dengan masa leher atau toraks.

  1. Limfadenopati servikal dan suprakavikular
  2. Kongesti dan edema pada wajah
  3. Disfungsi pernafasan
  4. Sakit kepala
  5. Proptosis orbital ekimotik
  6. Miosis
  7. Ptosis
  8. Eksoftalmos
  9. Anhidrosis

Menurut Willie (2008) manifestasi klinis dari neuroblastoma berbeda tergantung dari  lokasi metastasenya:

  • Neuroblastoma retroperitoneal

Massa menekan organ dalam abdomen dapat timbul nyeri abdomen, pemeriksaan menemukan masa abdominal yang konsistensinya keras dan nodular, tidak bergerak, massa tidak nyeri dan sering melewati garis tengah. Pasien stadium lanjut sering disertai asites, pelebaran vena dinding abdomen, edema dinding abdomen.

  • Neurobalstoma mediastinal

Kebanyakan di paravertebral mediastinum posterior, lebih sering di mediastinum superior  daripada inferior. Pada awalnya tanpa gejala, namun bila massa besar dapat menekan dan timbul batuk kering, infeksi saluran nafas, sulit menelan. Bila penekanan terjadi pada radiks saraf spinal, dapat timbul parastesia dan nyeri lengan.

  • Neuroblastoma leher

Mudah ditemukan, namun mudah disalahdiagnosis sebagai limfadenitis atau limfoma maligna. Sering karena menekan ganglion servikotorakal hingga timbul syndrome paralisis saraf simpatis leher(Syndrom horner), timbiul miosis unilateral, blefaroptosis dan diskolorasi iris pada mata.

  • Neuroblastoma pelvis

Terletak di posterior kolon presakral, relative dini menekan organ sekitarnya sehingga menimbulkan gejala sembelit sulit defekasi, dan retensi urin.

  • Neuroblastoma berbentuk barbell

yaitu neuroblastoma paravertebral melalui celah intervertebral ekstensi ke dalam canalis vertebral di ekstradural. Gejala klinisnya berupa tulang belakang kaku tegak, kelainan sensibilitas, nyeri. Dapat terjadi hipomiotonia ekstremitas bawah bahkan paralisis.

2.4  Stadium

Beberapa system penentuan stadium staging, system kelompok evans dan kelompok Onkologi Pediatrik (Pediatrik Oncology Group POG ). System klasifikasi stadium neuroblastoma terutama memakai system klasifikasi stadium klinis neuroblastoma internasional (INSS).

Klasifikasi stadium INSS :

  • Stadium  I

Tumor terbatas pada organ primer, secara makroskopik reseksi utuh, dengan atau tanpa residif mikroskopik. Kelenjar limfe regional ipsilateral negative.

  • Stadium IIA

Operasi tumor terbatas tak dapat mengangkat total, kelenjar limfe regional ipsilateral negative.

  • Stadium IIB

Operasi tumor terbatas dapat ataupun tak dapat mengangkat total, kelenjar limfe regional ipsilateral positif.

  • Stadium III

Tumor tak dapat dieksisi, ekspansi melewati garis tengah, dengan atau tanpa kelenjar limfe regional ipsi atau tanpa kelenjar limfe regional ipsilateral positif.

  • Stadium IV :

Tumor primer menyebar hingga kelenjar limfe jauh, tulang, sumsum tulang, hati, kulit atau organ lainnya.

  • Stadium IVS

Usia <1 tahun, tumor metastasis ke kulit,hati, sumsum tulang, tapi tanpa metastasis tulang(Willie, 2008).

System Pediatric Oncologic group (POG) membagi stadium neuroblastoma menjadi :

  • Stadium A

Tumor yang direseksi sacara kasar.

  • Stadium B

Tumor local tidak direseksi.

  • Stadium C

Metastasis ke kelenjar limfe intraktivita yang tidak berdekatan

  • Stadium D

Metastasis di luar kelenjar limfe

  • Stadium Ds

Bayi dengan adrenal kecil terutama dengan penyakit metastasis terbatas pada kulit, hati dan sumsum tulang

  • Stadium D Neonatus

Telah diketahui dengan mengalami remisi spontan. Keterlibatan sumsum tulang pada stadium ini merupakan factor prognosis yang buruk

Diagnosis
Laboratorium
Lactate Dehydrogenase
Walaupun tidak spesifik,serum lactate dehydrogenase (LDH) dapat menentukan signifikansi prognostik. Nilai serum LDH yang tinggi menandai aktivitas proliferasi atau luasnya tumor. Nilai LDH > 1500 IU/L dihubungkan dengan prognosis yang buruk. LDH dapat digunakan untuk monitor aktivitas penyakit atau respon terapi.
Ferritin
Nilai yang tinggi dari serum ferritin (>150 ng/mL) juga merupakan gambaran besarnya tumor atau cepatnya pembesaran tumor. Peningkatan serum feritin sering pada stadium advance dan mengindikasikan prognosis yang buruk. Nilai ini sering kembali normal selama remisi klinis.
Neuron Spesific Enolase
Neuron spesific Enolase (NSE) adalah suatu isoenzim enolase glikolitik dan terdapat didalam neuron pada jaringan saraf pusat dan perifer. Pada neuroblastoma, NSE berasal dari jaringan tumor dan nilai level serum biasanya berhubungan erat dengan kondisi klinis pasien. Sayangnya nilai yang tinggi pada NSE, tidak selalu spesifik untuk neuroblastoma, dan bisa juga terdapat pada pasien dengan tumor wilms, limfoma, hepatoma. Batas nilai teratas untuk serum NSE berkisar 14.6 ng/mL. Kadar NSE paling tinggi terdapat pada neuroblastoma yang meluas dan sudah metastasis, dibandingkan pada yang terlokalisir. Nilai serum yang lebih tinggi dari 100ng/mL, biasanya berhubungan dengan stadium lanjut yang memiliki prognostik buruk.
Katekolamin dan Metabolitnya
Ketika sel-sel neuroblast yang berasal dari neural crest ini berubah bentuk menjadi neoplastik, mereka ditandai dengan tidak sempurnanya sintesis dari katekolamin dan prekursornya, seperti epinefrin (E), norepinefrin (NE), 3,4 dihydroxyphenilalanine (DOPA) dan dopamin (DA), dan juga metabolitnya seperti vanillymaandellic acid (VMA), homovanillic acid (HVA), methoxydopamine (MDA), dan methanephrine (MN), normethanephrine (NME) dan 3 methoxytyramine (3MT). Neuroblastoma kekurangan enzim phenylethanolamine N-methyltranferase, yang mengubah noreepinefrin menjadi epinefrin. Sel-sel neuroblastoma tidak memiliki kantong-kantong penyimpanan katekolamin, seperti layaknya sel-sel normal, sehingga katekolamin ini dilepaskan kedalam sirkulasi yang secara cepat mengalami degradasi menjadi VMA dan HVA. VMA dan HVA dapat dinilai dari urin, dan keduanya sangat berguna untuk diagnosis dan memonitor aktivitas penyakit.
            Hasil metabolit katekolamin urin meningkat 90-95% pada pasien neuroblastoma. Biasanya nilai urin tampung 24 jam dinilai, tetapi saat ini, urin sewaktu dengan menggunakan sensitivitas assay dapat juga digunakan dan memiliki sensitivitas yang sejajar. Nilai normal untuk VMA dalam urin 0.35 mmol/24 jam, sedangkan nilai normal untuk HVA dalam urin adalah 0,40 mmol/24 jam.
Sayangnya, katekolamin dan metabolitnya ini, sangat tidak mungkin mendeteksi adanya kekambuhan selama perawatan pasien neuroblastoma yang sedang diterapi. Pada beberapa kasus dengan diagnosis kekambuhan, metabolit-metabolit ini hanya meningkat 55%, jika dibandingkan saat awal presentasi, lebih dari 90% sensitifitasnya. Oleh karena itu, adanya relaps penyakit ini atau perkembangannya, tidak dapat dideteksi secara reliable hanya dengan petanda tumor saja.
Pemeriksaan Radiologi
Radiography
Rontgen dada dapat digunakan untuk memperlihatkan massa mediastinum posterior, biasanya neuroblastoma di toraks pada anak.
Ultrasonography
Walaupun ultrasonography merupakan modalitas yang lebih sering digunakan pada penilaian awal dari suspek massa abdomen, sensitivitas dan akurasinya kurang dibandingkan computed tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI) untuk diagnosis neuroblastoma. Modalitas lain biasanya digunakan setelah screening dengan USG untuk menyingkirkan diagnosis banding. Gambaran USG neuroblastoma lesi solid, heterogen.
Computed Tomography (CT)
CT umumnya digunakan digunakan sebagai modalitas untuk evaluasi neuroblastoma. Itu dapat menunjukkan kalsifikasi pada 85% kasus neuroblastoma. Perluasan intraspinal dari tumor dapat dilihat pada CT dengan kontras. Secara keseluruhan, CT dengan kontras dilaporkan akurasinya sebesar 82% dalam mendefinisikan luasnya neuroblastoma. Dengan akurasi mendekati 97% ketika dilakukan dengan bone scan.CT Scan adalah metode yang menggambarkan massa abdomen yang dapat dilakukan tanpa pembiusan, yang juga menunjukkan bukti daerah invasi, bungkus vaskuler, limfadenopati, dan kalsifikasi, yang sangat sugestif dari diagnosis, khususnya berkaitan dengan membedakan antara neuroblastoma dan tumor wilms.
Magnetic Resonance Imaging (MRI)
MRI adalah modalitas imaging yang lebih sensitif untuk diagnosis dan staging dari neuroblastoma. MRI lebih akurat daripada CT untuk mendeteksi penyakit stadium 4. Sensitivitas MRI adalah 83%, sedangkan CT 43%. Spesifitas MRI 97% sedangkan CT 88%. MRI adalah modalitas pilihan untuk menentukan keterlibatan sumsum tulang belakang.
Scintigraphy
Metaiodobenzylguanidine (MIBG) merupakan imaging pilihan untuk mengevaluasi penyebaran ke tulang dan bone marrow oleh neuroblastoma. Isotop 123 dari I-metaiodobenzylguanidine (123I-MIBG) selektif diambil sel tumor mensekresi katekolamin (ditunjukkan lebih dari 90%)
Bone Marrow Examination
Biopsi bone marrow adalah metode rutin dan penting untuk mendeteksi penyebaran bone marrow pada neuroblastoma. Aspirasi dan biopsi harus dilakukan, meskipun kedepannya mempunyai diagnosis yang lebih baik.untuk mengumpulkan informasi yang akurat, diambil spesimen dari lokasi multiple direkomendasikan.
Staging Tumor
Terdapat dua sistem primer yang digunakan untuk staging neuroblastoma. Klasifikasi Evans digunakan oleh the former Children Cancer Group (CCG) dan klasifikasi St Jude Children’s Research hospital digunakan institusi POG. Klasifikasi Evans meliputi luasnya tumor, sesuai radiography. Klasifikasi The Jude menggambarkan staging surgicopatologi, penyebaran limfonodi. Kedua sistem staging mempunyai nilai prognosis, dibuatlah sistem yang diterima, International Neuroblastoma Staging system (INSS). Evaluasi dari tumor primer dan penyebaran lokasi metastasis pada INSS tergantung dari pemeriksaan imaging (CT atau MRI).
Faktor risiko dan terapi berdasarkan faktor biologi
            Penatalaksanaan neuroblastoma pada anak tidak hanya berdasarkan dari stadium tetapi juga berdasar pembagian risiko sesuai klinis dan variabel biologi. Faktor biologi yang berpengaruh saat ini adalah status MYCN, ploidy (untuk infants), klasifikasi histopatologi.
Kelompok Risiko
Kelompok risiko
Prediksi angka bertahan hidup 3 tahun
Risiko rendah
>90%
Risiko sedang
70-90%
Risiko tinggi
<30%
a.      Kelompok risiko rendah
Ø  Stadium 1 ( localized resectable neuroblastoma)
Ø  Stadium 2 < 1 tahun
Ø  Stadium 4S
Kemoterapi adjuvant biasanya tidak diperlukan untuk kelompok pasien ini kecuali pada kasus  pada kasus penyakit stadium 4S yang mengancam kehidupan.
b.      Kelompok risiko sedang
Ø Stadium penyakit  3/4/4S , umur < 1 tahun dan gambaran histologi baik
Ø Stadium 3, lebih dari 1 tahun dengan non-MYCN dan gambaran histologi baik.
                        Empat agen kemoterapi (Cyclophosphamide, doxorubicin, Carboplatin, Etoposide) diberikan 4 atau 8 siklus berdasarkan gambaran histologi. Pembedahan dilakukan setelah kemoterapi. Jika penyakit timbul kembali, radioterapi dapat dipertimbangkan.
c.       Kelompok risiko tinggi
Ø  Penyakit stadium 2A/2B, umur  > 1 tahun dan mempunyai amplifikasi MYCN, gambaran histologi tidak baik.
Ø  Stadium 3/4/4S ,umur  < 1 tahun dan amplifikasi MYCN
Ø  Stadium 3 pada anak > 1 tahun dengan amplifikasi MYCN atau non MYCN amplified dan gambaran histologi yang tidak baik.
Ø  Stadium 4 pada anak > 1 tahun
Induksi kemoterapi multiagen untuk remisi tumor, dan meningkatkan kemungkinan reseksi. Jika respon buruk, kemoterapi lini kedua digunakan.
Pengobatan
Kelompok Risiko rendah
Semua Pasien INSS Stadium 1:
1.      Pembedahan tumor primer dengan observasi kekambuhan penyakit. Event free survival (EFS) 3 tahun sebanyak 94%, overall survival (OS) 99%.
Semua pasien dengan INSS stadium 2A, stadium 2B tanpa amplifikasi MYCN:
1.      Pembedahan tumor primer tanpa kerusakan organ vital. Observasi setelah pembedahan hanya didapatkan pasien dengan > 50% reseksi tumor primer.
2.      Untuk pasien < 50%: kemoterapi 4 siklus dengan dosis sedang menggunakan carboplantin, etoposide, cyclophosphamide, dan doxorubicin. Agen dan dosis kemoterapi terdapat pada tabel dibawah. Protokol COG ANBL0531 menurunkan kemoterapi sampai 2 siklus. Selama 3 tahun yang bergejala 85%, keseluruhan survival 99%
Pasien dengan INSS penyakit stadium 4S:
Mayoritas pasien dengan INSS stadium 4S masuk kelompok risiko rendah dengan EFS 86% dan OS 92%
1.      Mayoritas tumor 4S akan regresi spontan, meskipun pasien kurang dari 2 bulan mempunyai insidensi tinggi gagal nafas dan disfungsi hati oleh karena infiltrasi diffuse tumor ke hati.
2.      Tidak ada komplikasi yang mengancam jiwa, tidak ada indikasi pengobatan.
3.      Reseksi bedah dari tumor primer biasanya tidak diperlukan, meskipun biopsi lokasi primer atau lokasi metastasis dibutuhkan untuk kepastian karakteristik biologik
4.      Kemoterapi dimanfaatkan pada pasien dengan komplikasi yang mengancam kehidupan seperti gangguan pernafasan dan disfungsi hati berat. Penelitian menunjukkan bahwa secara singkat ciclophosphamide oral dosis rendah (5mg/kg/hari selama 5 hari setiap 2-3 minggu) atau sampai 4 siklus untik kemoterapi risiko sedang (siklus 1-4, tabel 22-10) sering menginduksi remisi.
Kemoterapi harus dihentikan jika didapatkan hasil remisi sebelum mencapai 4 siklus kemoterapi. Radioterapi dosis rendah dapat juga dimanfaatkan (150 cGy dua sampai tiga kali di 2/3 anterior hati melalui por oblik lateral.
5.      Pasien stadium 4 S dengan biologik tidak baik jarang menjadi calon untuk perawatan yang lebih intensif.
Kelompok risiko  sedang
   
Pengobatan
Pembedahan diindikasikan seperti yang dijelaskan dibawah modalitas pengobatan umum sebelumnya. Tabel dibawah menjelaskan induksi kemoterapi berbagai tingkat respon dari Pediatric Oncologi Group (POG), the Children’s Cancer Group (COG), dan the European Neuroblastoma Study Group (ENSG). Baru-baru ini COG, berdasarkan tahap klinis INSS, umur, dan biologis meliputi MYCN, Shimada histopatologi, dan ploidi, telah mengembangkan rejimen kemoterapi yang dirancang untuk memelihara atau meningkatkan kelangsungan hidup untuk meminimalkan morbiditas akut dan jangka panjang. Rejimen ini menggunakan empat agen yang paling aktif dalam neuroblastoma (carboplatin, etoposid, siklofosfamid, dan doxorubicin).
Pasien dengan neuroblastoma berisiko sedang dan biologi yang menguntungkan mendapatkan satu saja dari empat siklus kemoterapi, dan pasien dengan biologi tidak menguntungkan mendapatkan dua program (delapan siklus). Masing-masing siklus diberikan setiap 3 minggu. Untuk detail kemoterapi, sesuai dengan skema ini:
Pengobatan untuk pasien berisiko sedang
Favorable Biology
Untuk anak umur < 1 tahun atau berat ≤ 12 kg, dosis kemoterapi diberikan miligram per kilogram. Masing-masing 4 siklus diberikan dengan interval 3 minggu.
1.      Carboplatin 560 mg/m2 atau 18 mg/kg IV lebih dari 1 jam untuk 1 hari
2.      Etoposide 120 mg/m2 atau 4 mg/kg IV lebih dari 2 jam sehari untuk 3 hari
3.      Cyclophosphamide 1000 mg/m2 atau 33 mg/kg lebih dari 1 jam sehari untuk 1 hari
4.      Doxorubicin 30 mg/matau 1 mg/kg IV lebih dari 60 menit perhari untuk 1 hari.
Pasien ini menerima tambahan  4 siklus kemoterapi:
Kelompok risiko tinggi
Pengobatan
Pembedahan diindikasikan dilakukan dibawah modalitas pengobatan,dengan probabilitas ketahanan hidup jangka panjang kelompok pasien kurang dari 15%. Secara keseluruh angaka ketahanan hidup ditingkatkan menjadi 43-50% dengan penatalaksanaan yang komprehensif:
1.      Induksi kemoterapi
2.      Terapi konsolidasi dosis tinggi dengan stem sel autolog
3.      Terapi untuk penyakit residual minimal:
a.       Radiasi untuk lokasi tumor
b.      Agen nonsitotoksik
Induksi kemo terapi
Karena neuroblastoma sensitif kemoterapi, tujuan induksi terapi adalah untuk mereduksi secara maksimal pada tumor primer dan lokasi metastasis. Durasi induksi terapi pada masing-masing protokol kira-kira 4-5 bulan.
Terapi  konsolidasi
Fase terapi berikutnya adalah konsolidasi. Tujuannya untuk menghilangkan setiap tumor yang tersiasa dengan agen sitotoksik myeloablative dan penyelamatan sel induk. 3 tahun survival ratepada pasien yang diberikan rejimen myeloablative diikuti oleh penyelamatan stem sel jauh lebih unggul (38-50%) dengan kemoterapi saja (15%). Hal ini terutama berlaku untuk pasien berisiko sangat tinggi seperti usia lebih dari 1 tahun dan amplifikasi MYCN penyakit metastasis.
Tabel. Regimen konsolidasi dan 3 tahun ketahanan hidup dari Recent Pediatric Oncology Group, Children’s cancer group. And European Neuroblastoma Study group
Monitoring Post Operasi
Monitoring rutin pasien selama mengikuti kelengkapan terapi, mendeteksi risiko kekambuhan penyakit. Daftar yang direkomendasikan:
Faktor risiko untuk kekambuhan:
1.      Kekambuhan lokal pada lokasi primer:
a.       Reseksi inkomplit pada tumor primer. Pengangkatan tumor secara pembedahan pada tumor primer penting untuk prognosis jangka panjang.
2.      Kambuh pada bone marrow:
a.       Sumsum tulang berisi >0,1%
b.      Keterlibatan sumsum tulang pada saat  diagnosis awal
3.      Kambuh pada tulang:
a.       Keterlibatan tulang pada saat diagnosis awal


About bidandelima

Bismillah... Cukuplah bl aq merasa mulia krn Engkau sbg Tuhan bagiq & cukuplh bila aq bangga bahwa aq mnjd hamba bagiMu. Engkau bagiq sebagaimana yg aq cintai, mk berilah aq taufik sebagaimna yg Engkau cintai. (Sayidina Ali Karamallahu Wajnah) "Ya Allah, Jadikan diriku lebih baik daripada sangkaan mereka, jangan Engkau hukum aku karena ucapan mereka dan ampunilah daku lantaran ketidaktahuan mereka" (Abu Bakar As-Shiddiq. ra)
This entry was posted in kehamilan. Bookmark the permalink.

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s